DNA kopyalama sürecindeki hatalar, kanser hücrelerinin PARP inhibitörlerine nasıl yanıt vereceğini belirleyebilir

Oluşan tüm DNA hasarları aynı değildir. Bir hücre her bölündüğünde DNA'sını kopyalamak zorundadır ve genomun bazı bölümlerinin kopyalanması diğerlerinden daha zordur. Kanser hücreleri, bu başarısızlıkların üstesinden gelmek için koruyucu bir yanıta bağımlıdır.

Yeni bir çalışma, sorunların kromozomlarda nerede ortaya çıktığını belirleyerek, PARP (poli ADP riboz polimerazı) inhibitörleri ile bu yanıtın engellenmesinin, bu bölgelerde hasarın birikmesine ve kanser hücrelerinin hayatta kalmasını tehlikeye atmasına neden olduğunu gösterdi. NYU Langone Health Perlmutter Kanser Merkezi araştırmacıları tarafından yürütülen çalışma, "Pozisyonel replikasyon çatalı kararsızlığı PARP inhibitörü sitotoksisitesini tetikliyor" başlığıyla Nature Cell Biology'de yayımlandı.

Çalışmanın yürütücüleri, NYU Grossman Tıp Fakültesi biyokimya ve moleküler farmakoloji profesörü Eli Rothenberg ve laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan Dipika Gupta. Araştırma ekibi çalışmalara, meme ve küçük hücreli akciğer kanser modellerinde CRISPR taramalarıyla başladı.

Yapılan taramalar, yeni kopyalanan kromozomları bir arada tutmaya yardımcı olan bir protein olan ESCO2'yi, PARP inhibitörlerine duyarlılığın güçlü bir belirleyicisi olarak tanımladı. ESCO2'nin kısmi kaybı bile kolorektal, yumurtalık ve akciğer kanseri hücrelerinde duyarlılığı artırdı.

ESCO2 eksikliği olan hücreler, test edilen homolog rekombinasyon yanıtını korudu. Bu DNA onarım yolu, PARP inhibitörlerinin kullanıldığı BRCA mutasyonlu kanserlerde bozulmuştur. Araştırmacılar, hücrelerin neden hassas olduğunu anlamak için Rothenberg’in laboratuvarında geliştirilen, son derece hassas bir mikroskopi yöntemi olan nicel tek moleküllü görüntülemeye başvurdular.

Rothenberg’e göre bu yöntem, diğer tekniklerle kolayca ayırt edilemeyen, replikasyonla ilişkili hasar bölgelerinin alt tiplerini birbirinden ayırmalarına olanak tanıdı. ESCO2 düzeyinin azaltılması, kopyalama sürecini engelleyebilen katlanmış DNA yapıları olan G-dörtlülerinin (G4) artışına yol açtı.

Bu artış, özellikle sentromerlerin yakınındaki tekrarlayan perisentromerik bölgelerde, replikasyon alanlarının küçük bir alt kümesinde yoğunlaştı. Gupta, “Görüntüleme yönteminin, hasarı tüm hücre genelinde ölçmenin ötesine geçmelerini sağladığına” dikkat çekti.

Ayrıca Gupta “Replikasyonla ilgili küçük çaplı sorunları tespit edebildiklerini, söz konusu bölgeleri ayırt edebildiklerini ve hücrelerin başvurduğu koruyucu yanıtı tanımlayabildiklerini” belirtti. Söz konusu yanıt, PARP1 aktivitesine dayanıyor ve başlıca iki başka proteini içeriyor...

TIMELESS, DNA replikasyonunun korunmasına yardımcı olurken; DDX11, G4 yapılarını çözebilen bir enzim işlevi görüyor. PARP inhibisyonu, ESCO2 düzeyi düşürülmüş hücrelerde bu yanıt mekanizmasını sekteye uğrattı. Bunun sonucunda G4 yapıları daha da birikti, DNA sentezi azaldı ve sentromer yakınlarında hasar arttı; bu durum, hücrelerin söz konusu ilaçlara karşı gösterdiği hassasiyeti açıklamaya yardımcı oluyor.

Kaynak: CIPhotos / iStock / Getty Images PlusRothenberg “DNA hasarını genellikle miktar açısından düşündüğümüzü vurgulayarak: Daha fazla hasarın, kanser hücresini öldürme şansının daha yüksek olduğu anlamına geldiğini” vurguladı. Ancak bulgular bunun yerine tedavi yanıtında konumun bir faktör olduğuna işaret ediyor.

Araştırmacılar, sonuçların kanser ilacı duyarlılığının biyobelirteçlerinin geliştirilmesi için bir temel sağladığını belirtiyor. Ayrıca, diğer DNA hasar verici tedavilerin kısmen bu hassas genomik bölgeleri vurma olasılıklarının daha yüksek olması nedeniyle işe yaradığı olasılığını da ortaya koyuyorlar.

Bunun diğer genetik bağlamlarda ve diğer tedavilerde geçerli olup olmadığı test edilmeyi bekliyor. Rothenberg, görüntüleme yaklaşımlarını hasta kaynaklı kanser hücrelerine uygulamak için klinisyenlerle birlikte çalışıyor.

Amaç, tedaviye kimin yanıt vereceğini tahmin etmeye yardımcı olabilecek replikasyon stresi ve DNA hasarı modellerini belirlemek... Çalışma kanser hücresi modellerinde yürütüldüğü için, bu özelliklerin tedavi kararlarına rehberlik edip edemeyeceğini belirlemek için daha fazla preklinik ve klinik araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Rothenberg, “Çalışmalarının, genomik bir ‘Aşil topuğu’nu, yani replikasyon sorunlarının orantısız derecede ağır sonuçlar doğurabileceği, sınırlı sayıdaki bölgeyi ortaya koyduğunu”vurguladı. Bu bölgelerin tespit edilmesi, kanser hücrelerinin hayatta kalmak için nelere bağımlı olduğunu ve belirli bir tedavinin neden bu denli etkili olabildiğini açıklamaya yardımcı oluyor…..PARP İnhibitörü: DNA onarımında yer alan bir enzim olan poli ADP riboz polimerazı (PARP) inhibe ederler.

Bazı yumurtalık, meme ve prostat kanserlerini içeren kalıtsal BRCA1 veya BRCA2 mutasyonları olan kişilerde kanserlere karşı etkilidir (Vikipedi-08.11.2026).