Bir küf mantarı kolesterol tedavisini nasıl değiştirdi?

1976’da Tokyo’daki Sankyo ilaç şirketinin araştırmacıları, Penicillium citrinum adlı küf mantarının ürettiği üç bileşiği tanımladı. Akira Endo, Masao Kuroda ve Yoshio Tsujita’nın imzasını taşıyan makalede bunlardan biri ML‑236B koduyla yer aldı.

Kompaktin adıyla bilinen bu madde, hücrelerin kolesterol üretirken kullandığı bir enzimi baskılıyordu. Ancak laboratuvarda görülen etkinin hastalar için ne anlama geldiği henüz bilinmiyordu. Kandaki kolesterol düzeyi düşecek miydi?

Düşerse kalp krizleri ve ölümler de azalacak mıydı? Her soru, farklı bir deney ve farklı bir kanıt gerektiriyordu.

Endo küf mantarlarında ne arıyordu?

1970’lerin başında hekimlerin kolesterolü düşürmek için kullanabildiği diyet ve ilaç seçenekleri vardı. Buna karşılık kandaki kolesterolü düşürmenin kalp krizi ve ölüm riskini ne ölçüde azaltacağı henüz açıklığa kavuşmamıştı.

Endo, bu tartışmaya ilaç geliştirme açısından yaklaştı. Vücudun kolesterol üretiminde kullandığı belirli bir enzim, bir bileşikle hedeflenebilir miydi?

Endo, 1971’de Sankyo’da başlattığı araştırmada mantarların ürettiği maddeleri taradı. Antibiyotik araştırmaları, mikroorganizmaların başka canlılardaki yaşamsal süreçleri engelleyen bileşikler üretebildiğini göstermişti.

Endo bu yaklaşımdan hareketle mantarların kolesterol sentezini baskılayan maddeler üretip üretmediğini araştırdı. Ekibin binlerce mantar kültürünü incelemesi sonucunda Penicillium citrinum’dan kompaktin elde edildi.

1976’da Britanya’daki Beecham araştırmacıları da aynı molekülün kimyasal yapısını yayımladı. Onlar kompaktini başka bir küf türünden, Penicillium brevicompactum’dan elde etmiş ve mantarlara karşı etkisi üzerinden incelemişti.

Sankyo ekibi ise bileşiğin kolesterol üretimindeki etkisini araştırıyordu. Aynı moleküle farklı sorularla ulaşan bu iki çalışma, kompaktinin kimyasal yapısını ve tedavi araştırmaları açısından taşıdığı potansiyeli ayrı ayrı ortaya koydu.

Sıçan deneylerinden ilk hasta çalışmalarına

Kompaktin laboratuvar deneylerinde hedef enzimi baskıladı, ancak sıçanlarda kandaki kolesterol düzeyi beklendiği gibi düşmedi. Endo’nun yıllar sonra yayımladığı anlatıya göre Sankyo’da patolog Noritoshi Kitano’nun katıldığı tavuk deneylerinde ise kolesterol düşürücü etki görüldü.

Köpek ve maymunlarla yürütülen araştırmalar da bu yönde sonuç verdi. Türler arasındaki fark, sıçan deneyinin sonucuna bakarak bileşiğin insanlardaki etkisine karar vermeyi güçleştiriyordu.

İnsanlardaki erken bulgular küçük hasta gruplarından geldi. Akira Yamamoto, Hiroshi Sudo ve Endo’nun 1980’de yayımladığı çalışmada, birincil hiperkolesterolemisi olan 11 hastaya kompaktin verildi. Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi ve kombine hiperlipidemi vakalarında toplam serum kolesterolü ortalama yüzde 27 düştü.

Ertesi yıl Hiroshi Mabuchi’nin ekibi, kalıtsal kolesterol yüksekliğinin heterozigot biçimini taşıyan yedi hastada LDL kolesterolün azaldığını bildirdi.

Bu çalışmalar, kompaktinin insanlarda kan kolesterolünü düşürebildiğini gösterdi. Kalp krizi ve ölüm gibi sonuçları değerlendirmek için daha büyük hasta gruplarına, karşılaştırma gruplarına ve yıllar süren izleme ihtiyaç vardı.

Karaciğer kandan daha fazla LDL’yi nasıl çekiyor?

Kompaktinin hedef aldığı HMG‑CoA redüktaz, hücrelerin kolesterol üretiminde kullandığı bir enzimdir. Statinler bu enzimin etkinliğini azaltır. Karaciğer hücrelerinde kolesterol üretimi yavaşladığında hücreler yüzeylerinde daha fazla LDL reseptörü bulundurur.

Bu reseptörler, kanda kolesterol taşıyan LDL parçacıklarını yakalayıp hücre içine alır. Böylece karaciğer dolaşımdan daha fazla LDL uzaklaştırır.

Bu mekanizmanın anlaşılmasında Michael Brown ve Joseph Goldstein’ın ailesel hiperkolesterolemi üzerine çalışmaları belirleyiciydi. İki araştırmacı, LDL reseptörünün kolesterol dengesindeki rolünü ortaya koydu ve kolesterol metabolizmasının düzenlenmesine ilişkin keşifleriyle 1985 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nü aldı.

Endo ve ekibinin keşfi, kolesterol üretimindeki enzime ilaçla müdahale edilebileceğini gösterdi. Reseptör çalışmaları ise bu müdahalenin kanda ölçülen LDL kolesterolü neden düşürdüğünü açıkladı.

Kompaktin ruhsat almadı, lovastatin aldı

Sankyo, kompaktin geliştirme programını 1980’de durdurdu. Sonradan yayımlanan anlatılar, kararın arkasında hayvan deneylerinden doğan güvenlilik kaygılarının bulunduğunu aktarıyor. Şirketin özgün toksikoloji kayıtları üzerinden doğrulanamayan bu ayrıntılar, insanlarda belirli bir zararın gösterildiği sonucunu desteklemiyor.

Kompaktin, erken hasta çalışmalarındaki kolesterol düşüşüne rağmen ruhsatlı bir ilaca dönüşmedi.

Kompaktinle akraba bir molekül olan lovastatin, Merck tarafından geliştirildi ve 1987’de ABD Gıda ve İlaç Dairesinden onay alan ilk statin oldu. O sırada kolesterolü düşürmenin klinik yararı konusunda statin dışı araştırmalardan da kanıt geliyordu.

1984’te yayımlanan bir çalışma, yüksek kolesterollü erkeklerde kolestiraminle yürütülen tedavinin koroner ölüm veya ölümcül olmayan kalp krizinden oluşan birleşik sonucu azalttığını göstermişti. Lovastatinin onayı, LDL’yi düşürmek için yeni bir ilaç sınıfını kullanıma soktu.

Bu sınıfın sağkalım üzerindeki etkisini gösteren büyük araştırmalardan biri 1994’te yayımlandı.

Kolesterol düşüşü ne zaman sağkalım kanıtına dönüştü?

The Lancet’te yayımlanan İskandinav Simvastatin Sağkalım Çalışması, koroner kalp hastalığı olan 4.444 kişiyi kapsıyordu. Katılımcılar rastgele simvastatin veya plasebo grubuna ayrıldı ve ortanca 5,4 yıl izlendi. Simvastatin grubunda LDL kolesterol ortalama yüzde 35 düştü.

İzlem boyunca plasebo grubunda 256, simvastatin grubunda 182 kişi hayatını kaybetti. Tüm nedenlere bağlı ölüm oranı plasebo grubunda yüzde 11,5, simvastatin grubunda yüzde 8,2 oldu. İki grubun ölüm oranları arasında yaklaşık 3,3 yüzde puanlık fark vardı.

Araştırmanın hesapladığı göreli risk azalması yüzde 30 idi. Bu sonuçlar, çalışmaya alınan koroner kalp hastalarında simvastatinin sağkalımı iyileştirdiğini gösterdi.

Bir yıl sonra Batı İskoçya Koroner Korunma Çalışması, daha önce kalp krizi geçirmemiş, kolesterolü yüksek erkeklerde pravastatini değerlendirdi. Araştırmada ölümcül olmayan kalp krizi veya koroner ölümden oluşan birleşik sonlanım azaldı.

İskandinav çalışması bilinen koroner kalp hastalığı olan kişilerde sağkalımı değerlendirirken İskoçya çalışması, ilk koroner olayın önlenmesine ilişkin kanıt sağladı.

Küf mantarından elde edilen kompaktin, araştırmacılara kolesterol üretimini belirli bir enzim üzerinden yavaşlatma olanağı verdi. Bu keşfin tedaviyi değiştirmesi için Japonya’daki mantar taramasından, küçük hasta gruplarındaki ölçümlerden ve yıllar süren klinik araştırmalardan geçilmesi gerekti.

Hekimler sonunda, belirli hasta gruplarında kolesterolü düşürmenin kalp krizi ve ölüm riskini nasıl etkilediğini ölçebildi.

Kaynaklar

Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. ML‑236A, ML‑236B, and ML‑236C, New Inhibitors of Cholesterogenesis Produced by Penicillium citrinum. Journal of Antibiotics. 1976, 29(12), 1346–1348.

Endo A, Kuroda M, Tanzawa K. Competitive Inhibition of 3‑Hydroxy‑3‑Methylglutaryl Coenzyme A Reductase by ML‑236A and ML‑236B Fungal Metabolites, Having Hypocholesterolemic Activity. FEBS Letters. 1976, 72(2), 323–326.

Brown AG ve ark. Crystal and Molecular Structure of Compactin, a New Antifungal Metabolite from Penicillium brevicompactum. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1976, 1165–1170.

Endo A. A Historical Perspective on the Discovery of Statins. Proceedings of the Japan Academy, Series B. 2010, 86(5), 484–493.

Yamamoto A, Sudo H, Endo A. Therapeutic Effects of ML‑236B in Primary Hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 1980, 35(3), 259–266.

Mabuchi H ve ark. Effects of an Inhibitor of 3‑Hydroxy‑3‑Methylglutaryl Coenzyme A Reductase on Serum Lipoproteins and Ubiquinone‑10 Levels in Patients with Familial Hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine. 1981, 305(9), 478–482.

Brown MS, Goldstein JL. Kolesterol metabolizmasının düzenlenmesi üzerine Nobel konuşması ve 1985 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü kaydı.

U.S. Food and Drug Administration. Statins: A Success Story Involving FDA, Academia and Industry.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised Trial of Cholesterol Lowering in 4444 Patients with Coronary Heart Disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). The Lancet. 1994, 344(8934), 1383–1389.

Shepherd J ve ark. Prevention of Coronary Heart Disease with Pravastatin in Men with Hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine.