Broad Institute: İnsan Genomundan Modern Tıbba Uzanan Bilim Merkezi

2003 yılında İnsan Genom Projesi'nin tamamlandığı duyurulduğunda bilim insanlarının önünde yeni bir mesele vardı: İnsan DNA'sının dizisini okumak, hastalıkların nedenlerini açıklamak için yeterli olacak mıydı?

Genom dizisinin büyük ölçüde belirlenmesi, insan biyolojisi hakkında olağanüstü miktarda bilgi sağlamıştı. Ancak bu bilgilerin kanser, diyabet, kalıtsal hastalıklar ve ruhsal bozuklukların anlaşılmasında kullanılması için yalnızca genetikçilerin çalışmaları yeterli değildi.

Moleküler biyoloji, tıp, kimya, matematik, mühendislik ve bilgisayar bilimlerinin birlikte çalışabileceği araştırma modellerine ihtiyaç duyuluyordu.

ABD'nin Massachusetts eyaletindeki Cambridge kentinde kurulan Broad Institute, bu ihtiyaca cevap verme düşüncesinden doğdu.

İnsan Genom Projesi'nden yeni bir araştırma kurumuna

Broad Institute'un tarihsel kökleri, 1990 yılında başlayan uluslararası İnsan Genom Projesi'ne uzanıyor.

Projenin amacı, insanın kalıtsal bilgisini taşıyan DNA dizisinin belirlenmesi ve elde edilen bilgilerin bilim insanlarının kullanımına sunulmasıydı.

Bu büyük uluslararası girişimde Amerika Birleşik Devletleri, Birleşik Krallık, Japonya, Fransa, Almanya ve Çin'deki araştırma merkezleri görev aldı.

MIT ile bağlantılı Whitehead Genom Araştırma Merkezi, dizileme çalışmalarına önemli katkılarda bulundu. Merkezin araştırmacılarından Eric Lander, İnsan Genom Projesi'nin önde gelen bilim insanları arasındaydı.

2001 yılında insan genomunun ilk kapsamlı taslak analizleri yayımlandı. Uluslararası konsorsiyum, 14 Nisan 2003 tarihinde projenin temel hedeflerine ulaşıldığını açıkladı.

Bununla birlikte 2003'te elde edilen genom dizisi, insan DNA'sının bütün bölgelerini eksiksiz kapsamıyordu. Tekrarlayan ve teknik açıdan güç bölgelerdeki boşlukların giderilmesi sonraki yıllara uzandı.

Genom Projesi'nin tamamlanmasıyla bilimsel çalışmalar sona ermedi; araştırmaların niteliği değişmeye başladı.

Artık temel sorulardan biri, belirli genlerin ve genetik değişikliklerin hastalıkların ortaya çıkışındaki rolünün anlaşılmasıydı.

Broad Institute'un kurulmasına zemin hazırlayan bilimsel düşünce de buydu.

MIT, Harvard ve Broad ailesini buluşturan girişim

Haziran 2003'te Harvard Üniversitesi, Massachusetts Teknoloji Enstitüsü (MIT), Whitehead Biyomedikal Araştırma Enstitüsü ve Harvard'a bağlı hastanelerin katıldığı yeni bir araştırma iş birliği duyuruldu.

Bu ortaklığın kuruluş finansmanını Amerikalı hayırseverler Eli ve Edythe Broad üstlendi.

Amaç yalnızca yeni laboratuvarlar kurmak değildi. Geleneksel üniversite bölümlerinin sınırlarını aşan, farklı kurumların araştırmacılarının ortak projeler geliştirebildiği yeni bir bilimsel örgütlenme modeli denenmek isteniyordu.

Enstitünün kuruluş sürecinde Eric Lander bilimsel liderliği üstlendi. Genom araştırmalarındaki deneyimi, kurumun ilk dönem çalışmalarının şekillenmesinde belirleyici oldu.

Broad Institute'un kurumsal tarihi iki aşamadan oluşuyor: Kuruluş girişimi 2003 yılında başlatıldı, enstitü 2004 yılında faaliyete geçti.

İlk yıllardaki çalışma düzeni, farklı araştırma kuruluşlarında görev yapan bilim insanlarının aynı bilimsel sorun üzerinde ortak veri, teknoloji ve laboratuvar altyapısı kullanabilmesine dayanıyordu.

Bilimsel bir denemeden kalıcı enstitüye

Broad Institute'un ilk finansman modeli, klasik bir üniversite araştırma merkezinin kuruluşundan farklı özellikler taşıyordu.

Broad ailesinin başlangıçtaki bağışı, on yıllık bir araştırma ve örgütlenme modelinin geliştirilmesine yönelikti.

Bilim insanlarının farklı kurumlar arasında kuracağı iş birliğinin ne ölçüde başarılı olacağı bu süreçte görülecekti.

4 Eylül 2008'de ise kurumun geleceği açısından önemli bir karar açıklandı. Eli ve Edythe Broad, enstitünün kalıcı bir araştırma kuruluşuna dönüşmesini desteklemek üzere 400 milyon dolarlık ilave bağış taahhüdünde bulundu.

1 Temmuz 2009 tarihinde Broad Institute, bağımsız ve kâr amacı gütmeyen bir bilimsel araştırma kuruluşu statüsü kazandı.

Bu dönüşüm, enstitünün kurucu üniversitelerle ilişkisini sona erdirmedi. MIT, Harvard ve bağlı araştırma çevreleriyle yürütülen iş birliği devam etti.

Broad ailesinin enstitüye sağladığı toplam desteğin sonraki yıllarda 1 milyar doları aşması, özel bağışların modern biyomedikal araştırma altyapısının gelişimindeki rolünü gösteren dikkat çekici örneklerden biri oldu.

Ancak bu model, bilimsel ilerlemenin yalnızca maddi kaynaklara bağlı olduğu anlamına gelmiyor. Enstitünün gelişmesinde kamu araştırma fonları, üniversiteler, bağlı hastaneler, araştırmacılar ve uluslararası bilimsel ortaklıklar da önemli yer tuttu.

Genom verilerinden hastalık araştırmalarına

Broad Institute'un bilimsel gelişiminde büyük ölçekli genetik verilerin elde edilmesi, işlenmesi ve paylaşılması merkezi bir rol oynadı.

İnsanlar arasında hangi genetik değişikliklerin yaygın, hangilerinin nadir olduğunu belirlemek, kalıtsal hastalıkların araştırılması açısından önem kazandı.

Broad araştırmacılarının katkıda bulunduğu Genome Aggregation Database (gnomAD), bu ihtiyaca yönelik geliştirilen geniş kapsamlı kaynaklardan biri oldu.

2020 yılında Nature dergisinde yayımlanan bir araştırmada, 125 bin 748 kişinin protein kodlayan gen bölgelerine ve 15 bin 708 kişinin bütün genomuna ait veriler birlikte değerlendirildi.

Bu yaklaşım, özellikle nadir hastalıklarla ilişkili olabilecek genetik değişikliklerin yorumlanmasında araştırmacılara yardımcı oldu.

Bununla birlikte bir genetik değişikliğin nadir görülmesi, onun hastalığa neden olduğunun kesin kanıtı sayılmıyor. Ayrıca veri kaynaklarında farklı toplulukların temsil düzeyleri, sonuçların yorumlanmasında dikkate alınmak zorunda.

Enstitünün bir diğer katkısı, DNA dizileme verilerini incelemek amacıyla geliştirilen Genome Analysis Toolkit (GATK) oldu.

2010 yılında Genome Research dergisinde tanıtılan bu yazılım altyapısı, genetik verilerin işlenmesini ve DNA'daki değişikliklerin belirlenmesini kolaylaştırdı.

Broad Institute'un bu alandaki önemi yalnızca veri üretmesinde değil, büyük araştırmalarda kullanılabilecek hesaplama araçlarının geliştirilmesine ve paylaşılmasına katkıda bulunmasında yatıyor.

Kanser araştırmalarında hücrelerin bağımlılık haritası

Kanser araştırmaları, enstitünün kuruluşundan itibaren öncelikli çalışma alanlarından biriydi.

Kanser hücrelerinin genetik yapısındaki değişikliklerin belirlenmesi, araştırmacılar için önemli bir başlangıç noktası oluşturdu. Fakat bir tümörde bulunan her genetik değişiklik, kanserin büyümesinde aynı ölçüde etkili değildi.

Bilim insanları zamanla farklı bir soruya odaklandı: Kanser hücreleri hayatta kalmak için hangi genlere ihtiyaç duyuyor?

Bu sorunun araştırılması, Cancer Dependency Map (DepMap) adı verilen Kanser Bağımlılık Haritası girişiminin gelişmesine katkı sağladı.

2017 yılında Cell dergisinde yayımlanan ve Aviad Tsherniak ile çalışma arkadaşlarının hazırladığı araştırmada, farklı insan kanser hücre dizilerinde gerçekleştirilen 501 geniş ölçekli gen işlevi taramasının sonuçları değerlendirildi.

Araştırmacılar, belirli kanser hücrelerinin yaşamını sürdürebilmek için bağımlı olduğu genleri sistematik biçimde belirlemeye çalıştı.

Bu yaklaşımın önemi, yalnızca kanserde hangi genlerin değiştiğini değil, hangi genlerin tümör hücrelerinin yaşamı açısından gerekli olduğunu da araştırmasıydı.

DepMap daha sonraki yıllarda yeni genetik tarama yöntemleri ve moleküler verilerle genişletildi.

Elde edilen bilgiler, olası ilaç hedeflerinin belirlenmesine yardımcı olabiliyor. Ancak laboratuvar ortamında bir genin kanser hücresi için gerekli olduğunun gösterilmesi, o geni hedefleyen tedavinin hastalarda başarılı olacağı anlamına gelmiyor.

Gen düzenleme araştırmalarındaki rolü

Araştırmacılar artık hücrelerdeki belirli DNA dizilerini değiştirebilecek yöntemlerin geliştirilmesi üzerinde daha yoğun çalışıyordu.

CRISPR-Cas9 teknolojisinin gelişimi bu sürecin önemli örneklerinden biri oldu.

CRISPR'ın bilimsel tarihi, bakterilerin savunma sistemlerini inceleyen farklı ülkelerdeki çok sayıda araştırmacının çalışmalarına dayanıyor.

2012 yılında Emmanuelle Charpentier ve Jennifer Doudna'nın çalışmaları, CRISPR-Cas9 sisteminin programlanabilir bir DNA kesme aracı olarak kullanılabileceğini gösterdi. İki bilim insanı, bu alandaki katkıları nedeniyle 2020 Nobel Kimya Ödülü'nü aldı.

Broad Institute bünyesinde çalışan Feng Zhang ve araştırma arkadaşları ise 2013 yılında yayımladıkları çalışmada CRISPR-Cas9 sisteminin insan ve fare hücrelerinde genom düzenleme amacıyla kullanılabileceğini gösterdi.

Böylece teknolojinin memeli hücrelerindeki uygulamalarının geliştirilmesine önemli katkı sağlandı.

CRISPR'ın ortaya çıkışını yalnızca Broad Institute'a veya tek bir bilim insanına bağlamak tarihsel açıdan doğru değil. Enstitünün katkısı, farklı bilimsel gelişmelerin üzerine inşa edilen araştırmalar zincirinin önemli halkalarından biri olarak değerlendirilmeli.

2019 yılında ise Broad ve Harvard araştırmacılarının yer aldığı, David Liu'nun yönettiği bir ekip, Nature dergisinde prime editing olarak bilinen hassas gen düzenleme yöntemini tanıttı.

Bu yöntemde DNA'nın iki zincirinde birden kesik oluşturulmadan belirli genetik değişikliklerin yapılması amaçlanıyordu.

Araştırmacılar insan hücrelerinde çeşitli DNA değişikliklerini gerçekleştirdi. Ancak bu sonuçlar, yöntemin o tarihte insanlarda hastalıkları tedavi ettiğini göstermiyordu.

Gen düzenleme araştırmalarının tarihsel önemi, genetik bilgiyi yalnızca incelemekten belirli değişikliklerin biyolojik etkilerini deneysel olarak araştırmaya doğru ilerlemesinde görülüyor.

Tek hücreyi inceleyen teknolojiler

Broad Institute'un katkıda bulunduğu başka bir araştırma yönü, dokuların tek tek hücreler düzeyinde incelenmesiydi.

Geleneksel moleküler analizlerde, çok sayıda hücrenin birlikte değerlendirilmesi farklı hücre türleri arasındaki önemli ayrımları gizleyebiliyordu.

2015 yılında Cell dergisinde yayımlanan bir araştırmada, Evan Macosko, Steven McCarroll ve çalışma arkadaşları Drop-seq adı verilen yöntemi tanıttı.

Yöntem, hücrelerin gen etkinliğinin küçük sıvı damlacıkları içinde ayrı ayrı incelenmesini mümkün kılıyordu.

Araştırmacılar, farelerin retina dokusundan elde ettikleri 44 bin 808 hücreyi inceleyerek gen etkinliği bakımından farklılık gösteren 39 hücre topluluğu belirledi.

Çalışma, farklı hücre türlerinin büyük ölçekte araştırılabilmesine yönelik önemli yöntemsel katkılardan birini oluşturdu.

Tek hücre analizlerinin gelişmesi, kanser dokularının, sinir sisteminin ve bağışıklık hücrelerinin daha ayrıntılı incelenmesini kolaylaştıran bilimsel süreçlerden biri oldu.

Psikiyatrik hastalıklarda genetiğin araştırılması

Broad Institute'un tarihindeki önemli gelişmelerden biri de psikiyatrik hastalıkların biyolojik nedenlerini araştırmak üzere ayrı bir merkezin kurulmasıydı.

2007 yılında Stanley Medical Research Institute tarafından sağlanan 100 milyon dolarlık destek taahhüdüyle Stanley Center for Psychiatric Research oluşturuldu.

Merkez, özellikle şizofreni ve bipolar bozuklukların genetik ve moleküler temellerine odaklandı.

2014 yılında Ted Stanley tarafından açıklanan 650 milyon dolarlık yeni destek taahhüdü, bu araştırma alanındaki çalışmaların genişlemesine yönelik önemli bir finansman adımı oldu.

Psikiyatrik hastalıklar, genellikle tek bir gen değişikliğiyle açıklanamayan, çok sayıda biyolojik ve çevresel etkenin ilişkili olduğu durumlardır.

Bu nedenle enstitünün araştırmaları, genetik ilişkilerin belirlenmesinden beyin hücrelerinin ve biyolojik mekanizmaların incelenmesine uzanan farklı yöntemleri bir araya getiriyor.

Bununla birlikte belirli genetik ilişkilerin saptanması, psikiyatrik hastalıklar için doğrudan tanı testi veya etkili bir tedavi geliştirildiği anlamına gelmiyor.

COVID-19 salgınında araştırma altyapısının kullanılması

Broad Institute'un laboratuvar altyapısının halk sağlığı hizmetlerinde geniş ölçekte kullanıldığı dönemlerden biri COVID-19 salgını oldu.

Mart 2020'de enstitü, klinik laboratuvar kalite standartları kapsamında çalışan altyapısının bir bölümünü SARS-CoV-2 tanı testlerine uyarladı.

Araştırma, otomasyon ve laboratuvar teknolojilerinde biriken deneyim, çok sayıda örneğin kısa sürede incelenebilmesine katkı sağladı.

Enstitünün resmî verilerine göre Mart 2020 ile Haziran 2023 arasında 37 milyondan fazla COVID-19 tanı testi işlendi.

Test programı 30 Haziran 2023 tarihinde sona erdi.

Bu faaliyet, genom araştırmaları için geliştirilmiş büyük ölçekli laboratuvar organizasyonunun, uygun teknik ve yasal koşullar sağlandığında salgın yönetimindeki tanı hizmetlerine de uyarlanabileceğini gösterdi.

Eric Lander'dan Todd Golub'a yönetim değişimi

Broad Institute'un ilk direktörü Eric Lander, kuruluşundan itibaren enstitünün bilimsel ve kurumsal gelişiminde önemli görevler üstlendi.

15 Ocak 2021 tarihinde yapılan açıklamayla Lander'ın ABD yönetiminde bilim danışmanlığı görevini üstlenmek üzere direktörlük görevinden ayrılacağı duyuruldu.

Yerine kanser genetiği alanındaki araştırmalarıyla tanınan hekim ve bilim insanı Todd Golub getirildi.

Golub, Broad Institute'un kurucu araştırmacıları arasında yer almış, kanser araştırma programının geliştirilmesinde görev üstlenmişti.